Jack Sparrow, een heer van een piraat, die graag zijn schip Black Pearl terug wil hebben, gaat samenwerken met Will Turner. Samen gaan ze achter de slechte kapitein Barbossa aan. Barbossa wil een oude vloek, die op hem en zijn bemanning rust, verbreken met het bloed van Elizabeth. Will en Jack gaan er samen achteraan om haar te redden, en Barbossa te stoppen.
In dit tweede deel blijkt dat kapitein Jack Sparrow (Johnny Depp) nog in het krijt staat bij Davey Jones, de eigenaar van het andere spookschip 'De Vliegende Hollander'. Sparrow moet een manier verzinnen om Davey Jones tevreden te stellen en zo onder de vloek uit te komen. Hiervoor heeft hij weer de hulp nodig van Elizabeth Swann (Keira Knightley) en Will Turner (Orlando Bloom), die druk bezig zijn met hun trouwplannen.